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免疫分子が大脳皮質グリア細胞に異常を起こす ~自閉スペクトラム症の予防?治療に道~

2020/06/19

筑波大学医学医療系の武井陽介教授、佐々木哲也助教らの研究グループは、母体免疫活性化による自閉スペクトラム症)(ASD)の発症と病態に重要な役割を持つと考えられているインターロイキン17A)をマウス脳室内に直接投与することで、脳内免疫細胞であるミクログリア)の活性化とその局在変化が引き起こされることを明らかにしました。

ASDは、コミュニケーションの障害と常同的行動(手をひらひらさせる、飛び跳ねるなどを繰り返す行動)を特徴とする障害で、認知脳機能障害を伴います。3歳までに診断され、その有病率は人口の1%を超える一般的な障害です。ASDの発症には遺伝要因と環境要因が複雑に関係します。これまで、診断基準となる明確なバイオマーカーが見つかっておらず、生物学的基準に基づいた予防法?治療法の確立を阻む要因となっていました。

妊娠中のウイルス感染が胎児のASD発症リスクを上昇させることが、ヒトの疫学調査で報告されています。母体免疫システムの活性化により誘導された免疫分子が胎盤を通過し、胎児の脳がそれらにさらされ、ASD病態が生じると考えられます。近年、ウイルス感染時にTh17細胞が産生する炎症性サイトカインであるインターロイキン(IL-)17AがASD発症の責任分子であることが示唆されていましたが、その詳細な作用は不明のままでした。

研究チームでは、IL-17Aをマウス脳室内に直接投与し、グリア細胞の一種であるミクログリアへの影響を調査しました。過剰なIL-17Aに曝されたミクログリアは、通常よりも活性化した状態になっており、脳室側に寄って分布していました。さらに大脳壁(将来の大脳皮質)の正中線付近に偏った状態になっていました。本研究は、IL-17Aのグリア細胞への影響を初めて示しました。

ミクログリアは、発生中の脳で神経幹細胞の数を調節する役割を果たします。本研究によって、免疫分子IL-17AがASDの原因となる大脳皮質構造の異常を引き起こすメカニズムの一端が明らかになりました。将来、ミクログリアを標的としたASD治療薬の開発や、自己免疫疾患治療薬とし確立しているIL-17A抗体など既存薬物のASD予防?治療への応用が期待されます。

※本研究の成果は2020年6月16日付「Molecular Brain」でオンライン公開されました。
※本研究は、日本学術振興会?科学研究費補助金(19K06918, 19K08065, 19H05201)、公益財団法人武田科学振興財団、内藤記念科学振興財団の助成によって実施されました。


(左)実験の模式図。マウスの妊娠期間は20日である。発生14日目のマウス胎児の脳室にIL-17Aまたは生理食塩水を投与する。発生18日目に胎児マウス脳をサンプリングし、ミクログリアの分布を調べた。(右上)ミクログリアは普段は細胞体が小さく細かく分岐した突起をもっている。活性化すると突起が短く、細胞体が大きく、CD68を強く発現する。
(右下)IL-17A投与により活性化したミクログリアが大脳壁の帯状回皮質の脳室付近に分布するようになる(矢頭)。図中のLVは側脳室を示す。

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